Új front a rák ellen: gének újraindítása

Rossz helyen lévő kisebb molekulák eltávolításával az adott gén ismét működőképes lehet, és lelassítaná vagy teljesen megállítaná a rákos sejt osztódását. Az új terápiás lehetőség az elmúlt években közel került a klinikai kipróbáláshoz.

A test összes sejtje a megtermékenyített petesejtből, az ún. zigótából jön létre, tehát a genetikai információja - a DNS-szekvenciája - mindnek azonos. Ahogy az osztódó embrió eléri a nyolcsejtes állapotot, a DNS egyes régióira kis molekulák, ún. metilcsoportok rakódnak rá - ezt nevezzük metilációnak. Ez a módosítás befolyásolja az ott lévő gének expresszióját, tehát azt a folyamatot, amelynek során a DNS-ben található genetikai információ alapján fehérje képződik.

Az örökítőanyag meghatározott régióinak a fejlődés nagyon korai szakaszában történő ilyen típusú megjelölését (metilációját) epigenetikus újraprogramozásnak nevezzük. Azért újraprogramozás, mert az ivarsejtek (a petesejtek és a spermiumok) képződése során e jelölések nagyobb része mintegy "lemosódik" a sejtben található DNS-ről, és a megtermékenyítést követően, az embrió fejlődése során kell ismét visszarendeződnie. Ez a folyamat egészen addig tart, amíg az embrió eléri a hólyagcsíra állapotot.

Fontos, hogy ez a folyamat viszonylag zavartalanul történjen, ellenkező esetben az embrió elpusztul vagy súlyosan sérül. A szervezet minden sejtjének - attól függően, hogy milyen közvetlen (a szomszédos sejtek fizikai közelségéből eredő) vagy közvetett (kémiai) hatások érik - egyedi életmenete van, aminek során különböző feladatok ellátására "szakosodik", azaz differenciálódik. Ez azt jelenti, hogy a különböző sejtekben más-más gének kerülnek gátlás alá, s végül csak azok maradnak működésben, melyek az adott sejttípusra jellemző tulajdonságok kialakításáért felelősek.

Az egészséges sejtek örökítőanyagán viszonylag kevés metilcsoport található. A rákos sejtekre viszont jellemző, hogy a metilációs mintázatuk megváltozik, és sokkal több szabályozórégió válik lefedetté. Emiatt olyan gének, amelyeknek működniük kellene, elhallgatnak. A rákos sejtek egy részében például a sejt folyamatos és gyors osztódását megakadályozó ún. tumorszupresszor génekre rakódnak metilcsoportok.

Amennyiben sikerülne ezeket a rossz helyen lévő metilcsoportokat eltávolítani, akkor az adott gén ismét működőképes lenne és lelassítaná, vagy teljesen megállítaná a rákos sejt osztódását. Ez a terápiás lehetőség az elmúlt években már közel került a klinikai kipróbálásokhoz.

Több olyan anyagot is találtak, ami képes arra, hogy megakadályozza a DNS elmaszkírozását, azaz a metilcsoportok fölhelyezését - ezek egyike (5-aza-2-dezoxicitidin) már klinikai kipróbálás alatt áll leukémia kezelésére.
Egy másik esetben a metilcsoportokat a DNS-re ráhelyező enzimeket (metiltranszferázokat) kódoló gének elhallgattatását célozták meg tumoros sejtvonalakban (knock out, azaz kiütött gének).
A vizsgálatok harmadik irányvonala olyan anyagok - például a trichosztatin - alkalmazása, amelyek képesek rá, hogy eltávolítsák a már felhelyezett metilcsoportokat a DNS-ről, és lehetővé teszik az addig elbújtatott gének átírását.
Az Egyesült Államokban a National Cancer Institute és a Johns Hopkins Egyetem kutatócsoportja mintegy 8000 gén működését tanulmányozta rákos sejtvonalakon. Megvizsgálták a gének aktivitási mintázatát, majd a fenti kezeléseknek vetették alá a sejteket. Ezt követően ismét feltérképezték az egyes gének működését. Az így nyert adatokat összehasonlítva meg tudták állapítani, hogy egy adott gén aktivitása fokozódott - vagy éppen ellenkezőleg, a gén elhallgatott.

Megállapították, hogy számos, a rákos folyamatok leállításáért felelős gén működése beindult. Ugyanakkor más génekről - amelyekről nem is gondolták, hogy hatással lesz rájuk a kezelés - szintén elkezdődött fehérje átíródása. A különböző kezelések hatására eltérő gének kapcsolódtak be újra, de abban mindhárom vizsgálat eredménye megegyezett, hogy legalább annyi gént hallgattatak el, mint amennyinek a működését fokozni tudták. Eddig is tudták, hogy bizonyos gének aktivitása csökken a kezelések hatására, de nem gondolták, hogy ilyen mértékben. Olyan gének illetve géncsaládok működését is befolyásolták ilyen módon, amelyek szerepet játszanak a rák kialakulásában vagy annak agresszív természetéért felelősek.

Bár a metilációs mintázat befolyásolása igen komoly terápiás lehetőséget rejt, ezekből a kísérletekből is nyilvánvalóvá vált, hogy az eredményeket óvatosan kell kezelni, mivel rengeteg gén működését befolyásolják a kezelések. Egyértelmű, hogy nagyon sokrétű és egyelőre még pontosan nem ismert mechanizmusról van szó.