Rákkutatás a genetikán túl

Itt elsősorban azokról a génekről van szó, melyek normális körülmények között a sejtek növekedését és osztódását szabályozzák. Ma már többé-kevésbé mindenki tudja, hogy a genetikai információt a DNS-molekula tárolja. Mit is jelent ez pontosan? A DNS vagy teljes nevén dezoxiribonukleinsav egy hosszú molekula, mely kisebb egységekből – nukleotidokból épül fel. Négy fajta nukleotid létezik, ezeket neveik kezdőbetűivel jelöljük – A, C, G és T. Ezek az egységek a DNS-ben meghatározott sorban követik egymást, ahogy egy írott szövegben a betűk, és ez a sorrend testesíti meg a genetikai információt. Tehát minden, ami az embereket testileg jellemzi – szemünk színe, vércsoportunk, izmaink működése, anyagcserénk – meg van írva a DNS kódjában. De hogyan lesz egy betűsorból izom, csont és szem? A sejtben működő igen bonyolult gépezet fordítja le a DNS-ben megírt üzenetet a fehérjék szerkezetére, melyek aztán ellátják a gyakorlati funkciókat, felépítik a szerveket, lebonyolítják a biokémiai reakciókat, irányítják a sejtek osztódását. Úgy is lehetne mondani, hogy a DNS az agy, a fehérjék a gépezet.

Normális esetben az emberi test sejtjei szigorúan meghatározott program szerint osztódnak. Tehát fehérjék ellenőrzik, hogy megfelelő időben és helyen a megfelelő sejtek osztódjanak, így helyettesítve az elöregedett vagy károsodott sejteket. A probléma akkor kezdődik, ha ezek a kontrollfehérjék meghibásodnak, és a sejtosztódás ellenőrizhetetlenné válik. Sejtjeinket naponta számtalan káros hatás éri – sugárzás (pl. UV sugarak), kémiai anyagok (pl. belélegzett dohányfüst, káros adalékanyagok a táplálékban) vagy akár egyes vírusok is, ami naponta 1 millió DNS-károsodást, más néven mutációt is okozhat egy sejten belül. Ezek következtében a DNS szerkezete megváltozik, a nukleotidok sorrendjéből kieshet vagy megduplázódhat egy rész vagy egyik nukleotid egy másikkal helyettesítődik, és így az információ, a genetikai kód megváltozik, éppúgy, ahogy egy írott szöveg jelentése megváltozik vagy elveszíti értelmét, ha a betűket megváltoztatjuk benne. Következésképpen hibás fehérjék keletkeznek, melyek nem képesek ellátni funkciójukat. Ha egy sejtosztódást szabályozó fehérje génjét ér ilyen káros hatás, akkor meggyengül a szigorú ellenőrzés, mely nem engedi a sejtet bármikor osztódni. Ezután a helyzet fokozatosan romlik, újabb és újabb mutációk halmozódnak fel a DNS-ben, míg végül a sejt átlépi a Rubicont, a határt, ahonnét már nincs visszaút, és az osztódás teljesen fékevesztetté és ellenőrizhetetlenné válik. Természetesen az evolúció folyamán nagyon jó védekező mechanizmusok alakultak ki, melyek kijavítják a káros változások nagy részét. De az évek múlásával mégis előfordul, hogy egy-egy sejtnek sikerül kiszabadulnia ez alól a szoros ellenőrzés alól, és gyors szaporodásával daganatot alakít ki.

Az emberiség a rák gyógymódját már nem annyira a gyógyszerészektől, hanem inkább a genetikusoktól és molekuláris biológusoktól várja. Ha a DNS szerkezete megváltozik, az genetikai változás, mert az osztódás folyamán átöröklődik, vagyis továbbadódik a következő sejtgenerációba. Az utóbbi évek rákkutatása azonban felfedezett egy másik lehetőséget, amely megváltoztatja ugyan a genetikai információ fehérjékbe való átírását, a DNS nukleotidsorrendje azonban változatlan marad. Az ezzel foglalkozó szakterületet nevezik epigenetikának (a görög epi- elöljáró azt jelenti, „valamin túl”). Mi van még a genetikán túl? Hadd idézzem itt egy másik tanáromat, aki azt mondogatta: „A DNS nem ruhaszárító kötél.“ Tehát nem úgy kell elképzelni, mint egy sejtben lengedező molekulafonalat, hanem szoros kapcsolatban áll fehérjékkel (hisztonokkal) és más molekulákkal, melyek szilárdítják, védik és magasabb rendű szerkezetekbe göngyölítik. ĺgy alakulnak ki a kromoszómák, melyek közül mindegyik egy-egy feltekeredett DNS molekulát tartalmaz. A DNS azon részeit, melyek épp átíródnak fehérjébe, arra a rövid időre elhagyják a szilárdító molekulák, hogy az „átíró gépezet” hozzáférjen a genetikai információhoz. Vannak olyan gének, melyek az egyedfejlődés csak egy bizonyos szakaszában íródnak át, mások minden nap többször, és vannak olyanok is, melyek az evolúció során elveszítették funkciójukat, és a bennük lévő információ sosem valósul meg. Honnan tudja a sejt, hogy milyen géneket kell éppen átírnia? Nos, azok a gének, melyek épp el vannak hallgattatva, olyan szorosan bele vannak göngyölve a DNS-t körülvevő fehérjeszerkezetbe, hogy hozzáférhetetlenek az átíráshoz. Ezenkívül a DNS nukleotidjai kis molekulákkal (metilcsoportokkal) vannak megjelölve, így az információt átíró fehérjék nem ismerik fel a szakaszt, ahol hozzá kellene kapcsolódniuk a DNS-hez, hogy megkezdjék az átírást. Ennek a jelölésnek – metilációnak fontos szerepe van abban, hogy a sejtekben csak bizonyos génekből keletkezzenek fehérjék. Figyelembe véve, hogy testünk valamennyi sejtje, legyen akár májsejt, idegsejt vagy bőrsejt, ugyanazt a genetikai információt tartalmazza, a metiláció lehetővé teszi, hogy minden sejtben csak a szükséges gének aktiválódjanak, tehát a májsejtben a májműködésért felelős gének, az idegsejtben az ingerületátvitelért felelős gének és így tovább.

Ha a sejtben megváltozik a metilációs minta, megváltozik a gének aktivitása. Tehát átíródhatnak olyan gének, melyeknek nem volna szabada, a szükséges gének pedig működésképtelenné válhatnak. ĺgy felborul a meglévő kényes egyensúly, mely a sejtosztódásért felelős géneket is elérheti, következésképpen a sejt elkezd gyorsan szaporodni, és daganat keletkezik.

A legújabb kutatások szerint a nem örökletes daganatok többségében pont a megváltozott DNS metiláció hatástalanítja a fontos géneket, és teszi lehetővé a rák kialakulását. Még nem ismerjük pontosan az epigenetikai változásokért, köztük a metilációért felelős fehérjéket, de az elért eredmények sejtetni engedik, hogy pontosan ezeknek a fehérjéknek károsodása (mutációja) vezethet a metilációs minták kóros megváltozásához. A kutatások azt is kimutatták, hogy a metiláció szinte mindig abban az irányban változik, hogy elszaporodik, megakadályozva így a fontos gének átíródását. A genetikusok, molekuláris biológusok napjainkban is intenzíven tanulmányozzák, hogy mely daganatfajtákban mely gének lehetnek epigenetikai változással hatástalanítva.

Bármely kutatás akkor indokolt, ha eredményeit a gyakorlatban is fel lehet használni. Kísérleti stádiumban vannak olyan potenciális rákellenes készítmények, melyek a fent említett epigenetikai változásokat fordítják vissza a ráksejtekben, és így újra aktiválják a DNS metilációval hatástalanított génjeit. Ezeknek a lehetséges gyógyszereknek azonban megvan az a veszélyük, hogy az egész génállományra hatnak, és megtörténhet, hogy nemcsak azokat a géneket aktiválják, melyek a gyógyuláshoz szükségesek, hanem azokat is, amelyeknek működésképtelennek kellene maradniuk. A gyógyszerkutatás nagy kihívása, hogy olyan készítményeket állítson elő, melyek specifikusan hatnak az adott génekre.

Kutatásainkat a Rákellenes Liga támogatta, amely a nárciszok napján végzett gyűjtési akció során nyert pénzből 100 000 koronával támogatta tervezetünket. Ennek keretében dr. Ivana Fridrichová docens vezetésével a vastagbélrákban előforduló epigenetikai változásokkat kutattuk.

A szerző az SZTA Experimentális Onkológiai Intézete daganatos megbetegedések genetikája laboratóriumának munkatársa