Rómába ment szerencsét próbálni, és felvette a Franco Nero művésznevet. Az első filmszerep 1963-ban talált rá, az áttörésre azonban az 1966-ban készült Django című spagettiwesternig várnia kellett, ez az alkotás tette nemzetközileg is ismertté. Sergio Corbucci erőszakkal teli, mítoszromboló filmjében egy bosszúszomjas férfit alakított, aki szerelme gyilkosát üldözi, miközben egy koporsót vonszol maga után, melyben – mint később kiderül – fegyvereit tartja. A rendkívüli siker nyomán Django fogalom lett, a filmnek – Nero nélkül – harmincnál több folytatása született, de egyik sem tudta felülmúlni az első sikerét. Napjaink nemzedékének Quentin Tarantino idézte meg a titokzatos pisztolyhős alakját Django elszabadul című filmjében. A spagettiwestern műfaja előtt tisztelgő alkotásban a címszerepet Jamie Foxx alakítja, és néhány pillanatra felbukkan benne az „eredeti” Django, Franco Nero is.